Quattro anni dopo gli eventi di No Way Home, Peter è ora un adulto che vive completamente solo, dopo essersi volontariamente cancellato dalla vita e dai ricordi dei zijn di cari. Combatte il crimine in una New York che non conosce più il suo nome e si dedica interamente a proteggere la sua città come Spider-Man a tempo pieno. Man mano che gli viene richiesto sempre di più, la pressione porta a un sorprendente cambiamento fisico che minaccia la sua esistenza. Allo stesso tempo, un misterioso nuovo schema criminale porta all'ascesa di una delle minacce più potenti che abbia mai affrontato.