Vier Jahre nach den Ereignissen in No Way Home ist Peter nun ein Erwachsener, der ganz allein lebt, nachdem er sich freiwillig aus dem Leben und den Erinnerungen seiner Liebsten gelöscht hat. Er bekämpft das Verbrechen in einem New York, das seinen Namen nicht mehr kennt, und widmet sich als Vollzeit-Spider-Man ganz dem Schutz seiner Stadt. Da immer mehr von ihm verlangt wird, führt der Druck zu einer überraschenden körperlichen Veränderung, die seine Existenz bedroht. Gleichzeitig sorgt ein mysteriöses neues Verbrechensmuster für das Aufkommen einer der mächtigsten Bedrohungen, denen er jemals gegenüberstand.