Nach dem weltweiten Kassenerfolg von Spider-Man: No Way Home beginnt mit SPIDER-MAN: BRAND NEW DAY ein komplett neues Kapitel für Peter Parker und Spider-Man. Vier Jahre nach den Ereignissen in No Way Home wohnt Peter (Tom Holland), inzwischen erwachsen, ganz alleine in New York, nachdem er sich selbst aus den Erinnerungen seiner Liebsten gelöscht hat. Er hat sich voll und ganz darauf konzentriert, als Spider-Man das Verbrechen zu bekämpfen und eine Stadt zu beschützen, in der niemand mehr seinen Namen kennt. Der Druck, den das mit sich bringt, hat jedoch überraschende und lebensbedrohliche Folgen für seinen Körper. Und das, während nach einer seltsamen Reihe von Verbrechen eine der größten Gefahren droht, der er sich jemals stellen musste.