Cuatro años después de los acontecimientos de No Way Home, Peter es ahora un adulto que vive completamente solo, después de haberse borrado voluntariamente de la vida y los recuerdos de sus seres queridos. Combate el crimen en una New York que ya no conoce su nombre y se dedica por completo a proteger su ciudad como Spider-Man a tiempo completo. A medida que se le exige cada vez más, la presión conduce a un sorprendente cambio físico que amenaza su existencia. Al mismo tiempo, un misterioso nuevo patrón criminal provoca el surgimiento de una de las amenazas más poderosas a las que se ha enfrentado jamás.