Nach dem weltweiten Erfolg von Spider-Man: No Way Home, der alle Rekorde gebrochen hat, bildet Spider-Man: Brand New Day ein neues Kapitel für Peter Parker und Spider-Man.
Vier Jahre nach den Ereignissen in No Way Home ist Peter nun ein Erwachsener, der ganz alleine lebt, nachdem er sich freiwillig aus dem Leben und den Erinnerungen seiner Liebsten gelöscht hat. Er bekämpft das Verbrechen in einem New York, das seinen Namen nicht mehr kennt, und widmet sich voll und ganz dem Schutz seiner Stadt als Vollzeit-Spider-Man. Da immer mehr von ihm verlangt wird, führt der Druck zu einer überraschenden körperlichen Veränderung, die seine Existenz bedroht. Gleichzeitig sorgt ein mysteriöses neues Verbrechens-Muster für das Aufkommen einer der mächtigsten Bedrohungen, mit denen er jemals konfrontiert wurde.