Kara Zor-El, également connue sous le nom de Supergirl, endurcie par les traumatismes et la tragédie, fête son 21e anniversaire loin de la Terre à bord d'un vaisseau spatial avec Krypto, son fidèle super-chien. Lorsqu'une jeune fille extraterrestre nommée Ruthye Marye Knoll, dont le père a été brutalement assassiné, demande de l'aide à Supergirl pour retrouver le meurtrier, les deux entament une quête à travers des mondes lointains.