FBI-agent Will Graham verplaatst zich in de zieke geest van seriemoordenaars om hen zo een stap voor te blijven. Na een traumatische ervaring heeft hij zich teruggetrokken uit de actieve dienst, totdat 'De Tandenfee' opduikt, een gestoorde seriemoordenaar die zijn bijnaam te danken heeft aan de bijtsporen die hij achterlaat op zijn slachtoffers. Om hem op te sporen zal Will tegen zijn zin te rade moeten gaan bij een al even gestoorde maar briljante geest, Dr. Hannibal Lecktor.